Carcinomatosis peritoneal de origen colorrectal

Qué significa que el cáncer de colon haya llegado al peritoneo

El peritoneo es la membrana que tapiza por dentro el abdomen y envuelve los órganos. Cuando un tumor de colon atraviesa la pared del intestino, algunas células pueden desprenderse y caer sobre esa superficie, donde se implantan y crecen como nódulos. A eso se le llama carcinomatosis peritoneal o, con más precisión, metástasis peritoneales.

Puede aparecer de dos maneras. Se llama sincrónica cuando ya está presente al diagnosticar el tumor primario, y metacrónica cuando aparece meses o años después de haberlo operado. La primera se descubre a veces en el propio quirófano, al operar el colon; la segunda, en una prueba de seguimiento o por un marcador que sube.

En cuanto a la frecuencia, las dos series poblacionales que mejor la han medido —una sueca y otra holandesa— encuentran metástasis peritoneales sincrónicas en torno al 4-5 % de todos los cánceres colorrectales, y aproximadamente otro tanto que aparecen después. Las estimaciones más amplias, que incluyen las que solo se detectan en una reintervención o en autopsias, llegan a hablar de hasta una cuarta parte de los pacientes en algún momento de la enfermedad. La cifra exacta depende de cómo se busque; lo que no cambia es que no es una rareza.

Segelman J, et al. Incidence, prevalence and risk factors for peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer. Br J Surg, 2012 (registro de Estocolmo). Lemmens VE, et al. Predictors and survival of synchronous peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: a population-based study. Int J Cancer, 2011 (registro de Eindhoven).

Por qué no es lo mismo que una metástasis en el hígado

Una metástasis hepática es un tumor que viajó por la sangre y creció dentro de un órgano. Una metástasis peritoneal es un tumor que cayó sobre una superficie y se quedó ahí. La diferencia parece pequeña y es enorme, por dos razones opuestas.

La primera juega en contra: la enfermedad peritoneal se reparte en muchos puntos pequeños en lugar de concentrarse en uno o dos grandes, así que las pruebas de imagen la ven peor y la quimioterapia intravenosa llega peor a ella. Históricamente, de las tres localizaciones metastásicas del cáncer colorrectal, la peritoneal era la de peor pronóstico con tratamiento sistémico. En el análisis conjunto de catorce ensayos de quimioterapia de primera línea, los pacientes con enfermedad peritoneal vivieron de mediana varios meses menos que los que tenían metástasis en otros sitios.

La segunda juega a favor: si toda la enfermedad está sobre una superficie a la que se llega con las manos, se puede intentar quitar entera. Eso es lo que un cirujano no puede hacer con metástasis pulmonares múltiples, y sí puede hacer, en casos seleccionados, con el peritoneo. Es la razón de que exista la cirugía citorreductora.

Franko J, et al. Prognosis of patients with peritoneal metastatic colorectal cancer given systemic therapy: an analysis of individual patient data from prospective randomised trials from the ARCAD database. Lancet Oncology, 2016 (10.553 pacientes de 14 ensayos).

Cómo se descubre y cómo se mide

El TAC es la primera prueba y también la más engañosa en esta enfermedad. Ve bien la ascitis, los nódulos grandes y el engrosamiento del epiplón, pero infravalora de forma sistemática la enfermedad de pequeño volumen: los nódulos de pocos milímetros repartidos por el intestino delgado, que son precisamente los que deciden si la operación se puede completar, se le escapan con frecuencia. Un TAC «limpio» tras un tumor T4 o perforado no descarta nada.

El CEA, el marcador en sangre, ayuda a sospechar una recidiva cuando sube en el seguimiento, pero ni su normalidad la descarta ni su elevación dice dónde está.

Por eso, cuando se plantea operar, muchas unidades completan el estudio con una laparoscopia diagnóstica: una intervención corta, con dos o tres incisiones pequeñas, para mirar directamente el peritoneo y el intestino delgado y puntuar la enfermedad antes de comprometerse a una cirugía de ocho horas. Lo que se puntúa es el PCI, el índice de carcinomatosis peritoneal: trece regiones del abdomen, cada una con una nota de 0 a 3 según el tamaño del nódulo mayor, sumadas en un resultado que va de 0 a 39.

Sensibilidad del TAC para nódulos peritoneales pequeños: Koh JL, et al. Evaluation of preoperative computed tomography in estimating peritoneal cancer index in colorectal peritoneal carcinomatosis. Ann Surg Oncol, 2009. Definición del PCI: Jacquet P, Sugarbaker PH. Cancer Treatment and Research, 1996.

Quién es candidato y quién no: el PCI y la citorreducción completa

La pregunta que decide no es cuánta enfermedad hay, sino si se puede quitar toda. En el origen colorrectal, la respuesta a esa pregunta tiene dos umbrales que conviene conocer.

El primero es el volumen. Las series francesas que buscaron el punto a partir del cual la cirugía deja de aportar supervivencia lo situaron entre un PCI de 17 y de 20: por encima, la mediana de los pacientes operados se acercaba a la de los tratados solo con quimioterapia, y el precio de la operación dejaba de compensar. El ensayo PRODIGE 7 no admitió pacientes con un PCI superior a 25. En la práctica, la mayoría de las unidades usan 20 como referencia, sabiendo que es una referencia y no una frontera: importa también dónde está la enfermedad y cómo se ha comportado con la quimioterapia.

El segundo umbral es lo que queda al cerrar. La operación solo cuenta si termina en CC-0 —sin enfermedad visible— o, como mucho, CC-1, con restos de menos de 2,5 milímetros. Una citorreducción incompleta no es una versión parcial del tratamiento: es una operación grande sin el beneficio que la justifica. En la serie multicéntrica europea de 506 pacientes con origen colorrectal, la mediana de supervivencia fue de 32,4 meses con citorreducción completa y de 8,4 meses cuando quedó enfermedad macroscópica.

La histología también pesa. Los tumores con células en anillo de sello y, en menor medida, los mucinosos de alto grado se comportan peor incluso con poca enfermedad y una operación impecable, y en muchos comités son motivo para no operar o para exigir primero una respuesta clara a la quimioterapia.

Y, en sentido contrario, las situaciones en las que la cirugía citorreductora no está indicada, escritas para que nadie las descubra en el quirófano:

• Enfermedad peritoneal extensa, con un PCI claramente por encima de 20, sobre todo si progresa durante la quimioterapia.
• Afectación difusa del intestino delgado o de su mesenterio que no puede resecarse sin dejar al paciente sin intestino suficiente.
• Metástasis fuera del abdomen —pulmón, hueso, ganglios a distancia— que no se pueden tratar con intención curativa. Un número pequeño de metástasis hepáticas resecables no es, por sí solo, una contraindicación en las unidades con experiencia.
• Un estado general que no tolera una operación de seis a diez horas seguida de semanas de recuperación, o una desnutrición que no se ha corregido.
• Obstrucción intestinal u obstrucción de la vía urinaria por el tumor en más de un sitio, que casi siempre indican una enfermedad más extensa de lo que el TAC muestra.

Umbral del PCI: Elias D, et al. J Clin Oncol, 2010; Goéré D, et al. Extent of colorectal peritoneal carcinomatosis: attempt to define a threshold above which HIPEC does not offer survival benefit. Ann Surg Oncol, 2015. Citorreducción completa frente a incompleta: Glehen O, et al. J Clin Oncol, 2004. Criterio de inclusión de PRODIGE 7 (PCI ≤ 25): Quénet F, et al. Lancet Oncol, 2021. Contraindicaciones: consenso PSOGI y práctica de las unidades de referencia; metástasis hepáticas y peritoneales combinadas: Maggiori L, et al. Ann Surg, 2013.

Qué consigue la cirugía frente a la quimioterapia sola

Los números, con su etiqueta puesta. Con quimioterapia sistémica sola, en el análisis conjunto de ensayos modernos con oxaliplatino e irinotecán, los pacientes cuya única localización metastásica era el peritoneo tuvieron una mediana de supervivencia de unos 16 meses. Es mejor que los cinco a siete meses de la era anterior, y sigue siendo la peor de las tres localizaciones.

Con cirugía citorreductora completa, la serie multicéntrica francesa de 523 pacientes dio una mediana de 30 meses y una supervivencia a cinco años del 27 %. En PRODIGE 7, con criterios de selección más estrictos y todos los pacientes operados hasta dejar el abdomen limpio, los dos brazos alcanzaron medianas de 41 meses. Y en el ensayo aleatorizado que abrió el campo, en 2003, la cirugía dio 22,4 meses frente a 12,6 con quimioterapia y cirugía paliativa: la comparación directa más antigua, con la técnica y los fármacos de entonces.

Hay que leer estas cifras con honestidad. Los pacientes operados están seleccionados: tienen menos enfermedad, mejor estado general y, en muchos casos, ya han demostrado que su tumor responde a la quimioterapia. Parte de la diferencia se debe a eso. Pero la parte que se debe a la operación es real, se ha reproducido en decenas de series, y es la razón de que en el origen colorrectal la cirugía citorreductora esté en las guías europeas y americanas, y no en un capítulo experimental.

Quimioterapia sola: Franko J, et al. Lancet Oncol, 2016. Series operadas: Elias D, et al. J Clin Oncol, 2010 (523 pacientes, 23 centros); Quénet F, et al. Lancet Oncol, 2021 (PRODIGE 7). Comparación aleatorizada: Verwaal VJ, et al. J Clin Oncol, 2003.

PRODIGE 7: lo que la HIPEC añade y lo que no

Es el ensayo que más titulares ha producido en esta enfermedad, y el que peor se ha contado. Merece que se explique despacio.

PRODIGE 7 operó a 265 pacientes con metástasis peritoneales de origen colorrectal hasta dejar el abdomen sin enfermedad visible. A la mitad se le añadió al final la HIPEC con oxaliplatino a alta dosis durante treinta minutos; a la otra mitad se le cerró sin ella. La supervivencia mediana fue de 41,7 meses con HIPEC y de 41,2 meses sin ella: la misma. Las complicaciones graves a los sesenta días fueron más frecuentes con el baño, un 26 % frente a un 15 %.

Lo que el ensayo demuestra es cuál de los dos gestos hace el trabajo. Los dos brazos habían sido operados, y los dos vivieron el triple de lo que se vivía con quimioterapia sola. El acto terapéutico es la citorreducción completa. El baño de oxaliplatino, en ese esquema, no añadió supervivencia y sí complicaciones. Decir que «la HIPEC no sirve» a partir de ese dato es tan inexacto como decir que la operación no sirve: el ensayo dice lo contrario de esto último.

Y lo que no dice. No evaluó la mitomicina C, el fármaco que la mayoría de las unidades americanas, holandesas y británicas siguen utilizando, en perfusiones de sesenta a noventa minutos. No evaluó otros orígenes tumorales. Un análisis posterior sugirió que el subgrupo con PCI intermedio, entre 11 y 15, podría beneficiarse del baño, pero es un hallazgo exploratorio que genera una hipótesis, no una indicación. Hoy, en muchos centros europeos, la HIPEC con oxaliplatino ha dejado de ser rutina en el origen colorrectal; la HIPEC con mitomicina C sigue usándose, con la conciencia de que su beneficio en esta indicación no está demostrado en un ensayo aleatorizado. Lo que no se discute es la operación.

Quénet F, et al. Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus cytoreductive surgery alone for colorectal peritoneal metastases (PRODIGE 7): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncology, 2021. El intervalo de confianza del análisis principal se publica al 95,37 % por el alfa gastado en el análisis intermedio.

La quimioterapia antes y después, y lo que no funcionó como prevención

La cirugía no sustituye a la quimioterapia sistémica; la acompaña. En la mayoría de los pacientes se administra antes de operar, durante unos meses, por dos razones: tratar la enfermedad microscópica que ninguna cirugía alcanza y comprobar cómo responde el tumor. Un tumor que progresa durante la quimioterapia es un tumor que, con toda probabilidad, tampoco va a controlarse con la operación, y saberlo antes evita una cirugía inútil. En pacientes con muy poca enfermedad, algunas unidades operan primero y dan la quimioterapia después; el ensayo holandés CAIRO6 se diseñó precisamente para comparar las dos secuencias.

En el otro sentido, se ha intentado usar la HIPEC para prevenir la carcinomatosis en pacientes de alto riesgo —tumores T4, perforados, con metástasis ováricas o con carcinomatosis mínima resecada en la primera operación—, y los resultados han sido negativos. El ensayo PROPHYLOCHIP, que reoperaba a esos pacientes de forma sistemática al año para hacer una revisión y HIPEC, no mejoró la supervivencia libre de enfermedad frente a la vigilancia. El ensayo COLOPEC, que administraba HIPEC adyuvante con oxaliplatino tras la resección de tumores T4 o perforados, tampoco redujo la aparición de metástasis peritoneales a los dieciocho meses.

La lectura práctica es que la HIPEC preventiva no se recomienda fuera de un ensayo, y que en los pacientes de alto riesgo lo que sí funciona es vigilar con más atención y con menor umbral para mirar por dentro.

Goéré D, et al. Second-look surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus surveillance in patients at high risk of developing colorectal peritoneal metastases (PROPHYLOCHIP-PRODIGE 15). Lancet Oncology, 2020. Klaver CEL, et al. Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with locally advanced colon cancer (COLOPEC). Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2019. Secuencia de la quimioterapia: Rovers KP, et al. (CAIRO6). JAMA Surgery, 2021.

Recidiva y reoperación

Conviene decirlo antes de operar: incluso tras una citorreducción completa, la mayoría de los pacientes con origen colorrectal recaen en algún momento, y en PRODIGE 7 la mediana de supervivencia libre de recaída estuvo alrededor del año en los dos brazos. Que el tumor vuelva no significa que la operación fallara; significa que la enfermedad microscópica que no se veía terminó creciendo.

Dónde recae importa. Una recaída en el hígado o en el pulmón se trata como cualquier metástasis colorrectal en esas localizaciones, con cirugía o tratamiento local si es posible. Una recaída peritoneal limitada, en un paciente que respondió bien a la primera operación y que ha pasado un intervalo largo sin enfermedad, puede volver a operarse: las series de reintervención en centros con volumen muestran que es factible con una morbilidad aceptable en pacientes bien seleccionados, aunque son series pequeñas y no hay cifras de supervivencia que valgan para todos.

Un caso particular es el de los ovarios. En las mujeres, la carcinomatosis colorrectal afecta a los ovarios con frecuencia, a veces como único sitio visible, y por eso en la cirugía citorreductora se suelen extirpar ambos aunque parezcan normales. Es una decisión que hay que hablar antes de la operación, especialmente en mujeres jóvenes.

Supervivencia libre de recaída en PRODIGE 7: Quénet F, et al. Lancet Oncol, 2021 (13,1 frente a 11,1 meses). Reintervención tras recidiva peritoneal: práctica de las unidades de referencia y series institucionales; no se da cifra por ser muy dependientes de la selección.

La frase «no hay nada que hacer»

La carcinomatosis colorrectal es la indicación de cirugía citorreductora con más pacientes y, a la vez, la que con más frecuencia se descarta sin haberla valorado. La razón es sencilla: en un hospital sin unidad de cirugía peritoneal, la palabra «carcinomatosis» en un informe de TAC sigue significando lo que significaba hace veinticinco años, y el paciente pasa directamente a quimioterapia paliativa.

Eso es correcto en muchos casos, y en otros no. La diferencia no se ve en el informe: se ve en las imágenes, en la histología, en cómo ha respondido el tumor y, a menudo, en una laparoscopia. Si te han dicho que no hay nada que hacer y el caso no ha pasado por un comité con cirujanos que operen esta enfermedad de forma habitual, pedir una segunda opinión no es desconfiar de nadie: es completar una valoración que estaba a medias. En España existen centros de referencia designados para esta patología, y el Hospital General Universitario Gregorio Marañón es uno de ellos.

Lo que hace falta enviar: las imágenes en formato digital, no el informe; la anatomía patológica del tumor primario con su perfil molecular si se hizo; los informes de las operaciones previas, y la lista de tratamientos recibidos con sus fechas. Con eso, una unidad puede decir en pocos días si tiene sentido seguir mirando.